Druga część gry opowiadająca o perypetiach Człowieka Pająka, podobnie jak w przypadku pierwowzoru, nawiązująca do fabuły filmu pod tym samym tytułem. Głównym przeciwnikiem Petera Parkera, który wskutek wypadku w laboratorium zyskał fantastyczne moce, jest teraz Otto Octavius, znany w przestępczym światku jako Doctor Octopus. Oprócz wspomnianego naukowca, wyposażonego w mechaniczne i sterowane za pomocą fal mózgowych macki, Spider-Man musi stawić czoła także innym niebezpieczeństwom. Należą do nich: Rhino – wyposażony w niezwykle wytrzymały pancerz osiłek, Mysterio – mistrz iluzji i efektów specjalnych oraz Puma – pół-krwi Indianin, mający aspirację zostać nowojorskim szamanem.

Gra została przygotowana przez studio The Fizz Factor i znacznie różni się od analogicznego tytułu, dostępnego na konsolach.